Już prawie dekadę uznano, że siła sygnału dostarczanego przez TCR określa, które cytokiny są wydzielane przez komórkę T (53). Komórka najwyraźniej mierzy powinowactwo w części poprzez synchronizację sprzężenia między TCR a kompleksem peptyd / MHC. Przy dłuższym zaangażowaniu, jakościowo inny kompleks TCR ma czas na formowanie i zakres. odpowiednio wzrasta fosforylacja łańcucha (54). Zmienione ligandy peptydowe (APL), które wiążą się z niskim powinowactwem do TCR, osłabiają ten sygnał. Zdolność APL do zmiany programu cytokinowego limfocytów T z odpowiedzi Th1 na Th2 został wykorzystany najpierw przez Kuchroo i współpracowników jako terapia choroby autoimmunologicznej (55). Stosując model MSE EAE, autorzy ci wykazali, że APL mogą aktywować sekrecję IL-4 zarówno przez komórki T mózgu, jak i naiwne limfocyty T, które reagują krzyżowo z autoantygenami. Wstrzyknięcie APL ma wyraźną wartość terapeutyczną w leczeniu różnych modeli EAE (56, 57), a autoreaktywne ludzkie klony komórek T można także indukować do wydzielania przeciwzapalnych cytokin IL-4 i TGF-a. po włączeniu TCR przez APL (58, 59). Jednakże zauważono, że podczas gdy APL mogą indukować wydzielanie cytokiny Th2 komórek T reaktywnych wobec MBP wyizolowanych z limfocytów T krwi obwodowej pacjentów z MS, mogą także indukować odpowiedź heteroklityczną u niektórych pacjentów, aktywując te komórki T reaktywne pod względem MBP własne tkanki pacjenta (60). Dane te stanowią silne uzasadnienie terapeutycznego zastosowania APL u pacjentów z chorobą autoimmunologiczną. Podnoszą jednak również kwestię, że w niektórych przypadkach wysoce zdegenerowane TCR mogą rozpoznawać APL jako antygeny własne. Niedawno opublikowane badanie kliniczne II fazy testowania zmienionego peptydu p85. 99 MBP potwierdza oba te wnioski. Przy wyższej badanej dawce peptydu, dwóch z siedmiu pacjentów z SM rozwinęło wyjątkowo wysokie częstotliwości komórek T mieliny z reaktywnymi białkami podstawowymi, a odpowiedzi te były prawdopodobnie związane ze znacznym wzrostem wykrywalnych zmian MRI (61), a być może nawet zaostrzeń choroby. Przeciwnie, pacjenci leczeni niższymi dawkami APL nie wykazywali takich zaostrzeń choroby i mogli rzeczywiście wykazywać pewien stopień odchylenia immunologicznego w kierunku zwiększenia sekrecji IL-4 komórek T reagujących na MBP (61, 62). Tak więc APL reprezentują klasyczny obosieczny miecz. W naszej populacji bez hodowli, z uwagi na wysoki stopień degeneracji w układzie odpornościowym, nie jest jasne, czy możliwe jest znalezienie APLs z sampeptydami, które nie stwarzają ryzyka reakcji krzyżowej z samym sobą. Alternatywnym podejściem do stosowania pojedynczego APL jest podawanie mieszanin peptydów, które zawierają wiele różnych specyficzności antygenów. Jako możliwe. Uniwersalne APL zaproponowano losowe kopolimery, które zawierają aminokwasy powszechnie stosowane jako kotwice MHC i reszty kontaktowe TCR. GA (Copaxone) jest polipeptydem sekwencji losowej składającym się z czterech aminokwasów (alanina (A), lizyna (K), glutaminian (E) i tyrozyna (Y) w ostatecznym stosunku molowym A: K: E: Y 4,5 : 3.6: 1.5: 1) o średniej długości 40 100 100 aminokwasów (63). Bezpośrednio znakowany GA skutecznie wiąże się z różnymi mysimi cząsteczkami H-2 IA, jak również z ich ludzkimi odpowiednikami, cząsteczkami DR MHC klasy II, ale nie wiąże się z cząsteczkami MHC klasy II DQ lub MHC klasy I in vitro (64). W badaniach klinicznych III fazy, GA podawany podskórnie pacjentom z RRMS zmniejsza częstość zaostrzeń i zapobiega pojawianiu się nowych zmian wykrywalnych za pomocą MRI (65, 66). Jest to prawdopodobnie pierwsze skuteczne zastosowanie środka, który łagodzi chorobę autoimmunologiczną poprzez zmianę sygnałów przez TCR. Uniwersalny antygen. zawierające wiele epitopów powinno indukować proliferację naiwnych komórek T izolowanych z krążenia, ze względu na spodziewany wysoki stopień reaktywności krzyżowej z innymi antygenami peptydowymi. Rzeczywiście, GA wywołuje silne odpowiedzi proliferacyjne ograniczone do MHC klasy II DR w komórkach T izolowanych od pacjentów z MS lub od zdrowych kontrolnych (64). U większości pacjentów codzienne wstrzykiwanie GA powoduje uderzającą utratę reaktywności na ten losowy antygen polipeptydowy, któremu towarzyszy większe wydzielanie IL-5 i IL-13 przez limfocyty T CD4 +, co wskazuje na przesunięcie w kierunku odpowiedzi Th2 (67. 70). Ponadto, przeżywające komórki T reagujące z GA wykazują wysoki stopień degeneracji, mierzony ich zdolnością do krzyżowej reakcji z wieloma różnymi peptydami reprezentowanymi w bibliotece kombinatorycznej (68). Zatem, podawanie in vivo GA indukuje wysoce krzyżowo reaktywne komórki T CD4 +, które są odporne na odchylenie w celu wydzielania cytokin Th2. Zaproponowaliśmy, że indukowana przez GA migracja wysoce reaktywnych krzyżowo komórek Th2 (i prawdopodobnie Th3) do miejsc zapalenia pozwala ich wysoce zdegenerowanym TCR na kontaktowanie się z autoantygenami, które rozpoznają jako słabe agonisty, podobnie jak APL
[podobne: smażenie na oliwie z oliwek, słód jęczmienny gdzie kupić, ciąża miesiąc po miesiącu ]
[patrz też: tatuowanie gałek ocznych, konwerter jednostek długości, olej z ostropestu właściwości ]
