Podobnie, PADRE nie był w stanie znacząco indukować odporności na dwa peptydy HLA-A2 pochodzące z ludzkiego wirusa brodawczaka w badaniu klinicznym I fazy (16). W przeciwieństwie do tych strategii, pomoc CD4 na tym samym tle antygenowym została z powodzeniem wykorzystana do zwiększenia odpowiedzi CD8 (12, 17). W rzeczywistości, immunizacja epitopem MHC klasy II, który obejmuje motyw wiążący MHC klasy I (3 w swojej naturalnej sekwencji, skutkował skuteczną odpornością w modelu mysiego zapalenia naczyniówkowego zapalenia opon mózgowych (17). Wcześniejsze badania przeprowadzone przez naszą grupę zidentyfikowały domniemane epitopy pomocnika T białka HER-2 / neu, które zawierało motywy HLA-A2 (2). Poprzez jednoczesne dostarczanie epitopów HER-2 / neu-MHC klasy II i MHC klasy I, mieliśmy nadzieję przezwyciężyć problemy związane z immunizacją samymi epitopami MHC klasy I. Komórki T specyficzne wobec peptydu, które wytworzono in vivo w niniejszym badaniu, były zdolne do lizy komórek nowotworowych. Niezdolność komórek T specyficznych wobec peptydu generowanych przez szczepienie do bezpośredniego rozpoznawania naturalnie przetworzonego i prezentowanego antygenu została opisana dla niektórych epitopów MHC klasy I, w tym pochodzących z HER-2 / neu (9) i MART-1 (28). Komórki T specyficzne wobec peptydu, które nie odpowiadają na endogenny antygen, można wykryć po immunizacji, jeśli docelowe komórki (np. Komórki nowotworowe) nie przetwarzają w sposób naturalny lub nie prezentują epitopu w wystarczających ilościach w celu stymulacji rozpoznawania. Alternatywnie, immunizacja nadmiernymi ilościami peptydu o ograniczonej sekwencji I może skutkować wytwarzaniem specyficznych wobec peptydu komórek T, które mają niskie powinowactwo i nie będą aktywowane przez poziom naturalnie występujących peptydów w komórkach nowotworowych. Szczepienie dłuższymi peptydami obejmującymi motywy klasy I, jak w niniejszym badaniu, może umożliwić przetwarzanie peptydu i prezentacji w MHC klasy I na poziomach, które bardziej przypominają te obecne na nowotworach. Większość pacjentów w obecnym badaniu wytwarzało wirusopodobny poziom prekursorów komórek T CD8 specyficznych dla HER-2 / neu. Immunizacja szczepionkami przeciwnowotworowymi MHC klasy I często powodowała niewykrywalną lub niskopoziomową odpowiedź immunologiczną. Na przykład Pass i współpracownicy donoszą, że tylko dwóch z siedmiu (29%) pacjentów z czerniakiem zaszczepionych motywem wiążącym gp100 HLA-A2y, g208, wytworzyło wykrywalne prekursory swoiste dla peptydu (8). W równoległym badaniu nie zaobserwowali również żadnej wykrywalnej odpowiedzi w innej grupie zaszczepionej przeciwko epitopowi HLA-A2 MART-127A35 (8). Nasz sukces w generowaniu wysokich poziomów specyficznych dla peptydów prekursorów peptydów HLA-A2 HER-2 / neu był najprawdopodobniej spowodowany wybraną populacją pacjentów, mającą albo niskopoziomową albo niewykrywalną chorobę i doskonały stan sprawności. Scheibenbogen i jego współpracownicy wykazali, że obecność reaktywności immunologicznej specyficznej dla antygenu u pacjentów z czerniakiem może być skorelowana z chorobą podlegającą remisji (38). Naszym celem, podobnie jak w przypadku chorób zakaźnych, jest opracowanie strategii szczepień, które zapobiegają chorobom, a następnie leczą choroby. Nieumiejętność szczepionek mających na celu wyeliminowanie aktywnie rosnących nowotworów została wyraźnie pokazana w modelach zwierzęcych (39). W naszym badaniu 86% pacjentów generowało zwiększone częstotliwości komórek T CD8 specyficznych wobec HER-2 / neu. Średnia częstość prekursorów HER-2 / neu (wszystkich peptydów) PBMCs 49/106 była bardzo podobna i mieściła się w granicach jednej SD do średniej częstości prekursorowej wirusowej (grypy i CMV) PBMC 65/106. Ponadto poziomy wirusowych prekursorów zmierzone w niniejszym badaniu są zgodne z poziomami obserwowanymi przez Scheibenbogen w kohorcie czerniaka i pacjentów nieleczonych (38). Te odkrycia wspólnie podnoszą ważną kwestię, czy poziomy odporności na raka, które są podobne do odporności wirusowej, byłyby wystarczające do ochrony przed nawrotem raka. Na to pytanie można odpowiedzieć tylko w kontekście badań klinicznych zaprojektowanych w celu korelacji poziomu odporności generowanej po immunizacji z ochroną przed nawrotem nowotworu lub rozwojem choroby. Nasza strategia szczepień również skutkowała trwałymi prekursorami komórek T specyficznych dla peptydu. W ciągu ostatniego dziesięciolecia immunizacja epitopami indukującymi komórki T CD8 wiązała się tylko z krótkotrwałymi odpowiedziami (40). Jednakże opracowywane są strategie wydłużające czas trwania odpowiedzi. Jest prawdopodobne, że nasza strategia doprowadziła do długotrwałych odpowiedzi limfocytów T CD8 ze względu na współbieżną aktywację limfocytów T CD4. Oba mysie modele przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe wyraźnie określiły ważną rolę limfocytów T CD4 w utrzymywaniu trwałej odpowiedzi komórek T CD8 (14, 34, 41). Korzystając z innej strategii, Stewart i Rosenberg odkryli, że specyficzne dla gp100 odpowiedzi komórek T CD8 są długowieczne u pacjentów z czerniakiem immunizowanych peptydem wiążącym ILP klasy Ip zmodyfikowanym gp100 (42). Podsumowując, pierwotne zastosowanie szczepionek przeciwnowotworowych najprawdopodobniej zapobiegnie, a nie wyeliminuje, złośliwość W tym badaniu wykazano immunizację pacjentów z rakiem przeciw HER-2 / neu za pomocą szczepionki opartej na peptydzie składającej się z epitopów komórek T pomocniczych, z których każdy zawiera motyw HLA-A2. Aktywna immunizacja spowodowała wytworzenie odporności zarówno na limfocyty T CD4 i CD8. Otrzymane prekursory komórek T specyficzne wobec peptydu rozpoznały naturalnie przetworzone białko HER-2 / neu, a odporność była długowieczna. Podziękowania Pragniemy wyrazić naszą wdzięczność pacjentom, którzy uczestniczyli w tym badaniu oraz onkologom, którzy skierowali do nas swoich pacjentów. Ta praca jest wspierana dla KL Knutson przez stypendium z Departamentu Obrony Breast Cancer Program oraz dla ML Disis przez granty z NIH, National Cancer Institute (R01 CA75163) i Departament Obrony Breast Cancer Program. Opiekę nad pacjentem prowadzono za pośrednictwem Centrum Badań Klinicznych na Uniwersytecie w Waszyngtonie, który jest obsługiwany w ramach grantu NIH MO1-RR-00037. Jesteśmy wdzięczni za fachową opiekę pielęgniarską i koordynację protokołu przez Lynne Fitzsimmons i Donnę Davis.
[patrz też: wegetariańskie przekąski, ziaja krem liście manuka, olej z ostropestu właściwości ]
[patrz też: olej z ostropestu właściwości, słód jęczmienny gdzie kupić, jednakże synonim ]
