Pomoc komórki T CD4 jest wymagana podczas wytwarzania i utrzymywania skutecznej odporności przeciwnowotworowej, w której pośredniczą komórki T CD8. Celem tego badania było ustalenie, czy swoista dla HER-2 / neu (3 odporność na komórki T CD8 może być wywołana przy użyciu pomocniczego MHC klasy II pochodzącego od HER-2 / neu. peptydy, które zawierają motywy wiążące HLA-A2y. Dziewiętnastu pacjentów HLA-A2 z rakiem z nadekspresją HER-2 / neu otrzymało preparat szczepionki składający się z przypuszczalnych peptydów pomocniczych HER-2 / neu p369. 384, p688. 703 i p971. 984. W obrębie tych sekwencji zawarte są motywy wiążące HLA-A2y p369 <377, p689 <697 i p971 <979. Po szczepieniu średnia częstość prekursorów komórek T wobec peptydów HLA-A2 wzrosła u większości pacjentów. Ponadto specyficzne dla peptydu komórki T były w stanie zlizować nowotwory. Odpowiedzi były długowieczne i wykrywalne przez ponad rok po ostatnim szczepieniu u wybranych pacjentów. Wyniki te wykazują, że epitopy HER-2 / neu MHC klasy II zawierające epitopy MHC klasy I są zdolne do indukowania długotrwałych komórek T CD8 wytwarzających IFN-y specyficzne wobec HER-2 (3. Wprowadzenie Uważa się, że komórki T cytolityczne CD8 są głównymi mediatorami odporności przeciwnowotworowej. W ciągu ostatniej dekady odkryto wiele antygenów nowotworowych, z których zidentyfikowano wiele epitopów ograniczonych do klasy MHC klasy I (1). Jednym z takich antygenów nowotworowych, które ulegają nadmiernej ekspresji w kilku rodzajach raka, w tym w raku sutka i jajnika, jest HER-2 / neu, produkt genu protoonkogenu erbB2 / neu (2. 4). Stosując techniki elucyjne zarówno predyktywne jak i MHC, możliwe było zidentyfikowanie kilku epitopów HERC2 / neu ograniczonych przez MHC klasy Ip do stosowania w terapiach przeciwnowotworowych opartych na odporności (5-7). Strategie immunizacji przeciwnowotworowej przybierają wiele postaci, w tym stosowanie szczepionek opartych na całych komórkach, peptydach, białkach i DNA. Szczepionki oparte na peptydach są atrakcyjne w porównaniu z innymi postaciami, ponieważ peptydy są (a) łatwo skonstruowane, (b) chemicznie stabilne, (c) wolne od substancji zanieczyszczających, takich jak patogeny bakteryjne, oraz (d) pozbawione potencjału onkogennego. Chociaż udało się osiągnąć pewną udaną immunizację, stosując szczepionki oparte na peptydach (8, 9) ograniczone do MHC klasy I (3, wiele badań z natywnym niemodyfikowanym peptydem spowodowało brak odpowiedzi lub tylko odpowiedzi niskiego poziomu (10. 13). Na przykład, Pass i współpracownicy wykazali wytwarzanie prekursorów swoistych dla peptydów do gp100209 (217 u pięciu z sześciu pacjentów z czerniakiem po immunizacji (8). W przeciwieństwie do tego, w równoległych badaniach z tej samej grupy zaobserwowano, że tylko dwóch z siedmiu i siedmiu pacjentów miało wykrywane prekursory gp100280. 288 lub MART-127. 35, odpowiednio, po immunizacji (8). Odporność na peptydy MHC klasy I można zwiększyć, dodając pomoc. w postaci komórek pomocniczych T CD4. Odpowiedzi komórek T CD4 są niezbędne, zarówno w celu przedłużenia życia przeciwnowotworowych komórek T CD8, jak i w celu promowania akumulacji komórek prezentujących antygen w miejscu guza (14). Konieczność komórek T CD4 pomaga w generowaniu i podtrzymywaniu odpowiedzi limfocytów T CD8 ograniczonych do MHC klasy I doprowadziła do zastosowania uniwersalnych, nieswoistych epitopów ograniczonych do klasy II MHC klasy II, takich jak PADRE w klinicznych próbach szczepienia (15, 16). . Chociaż reakcje na uniwersalne epitopy ograniczone do MHC klasy IIa są zazwyczaj zwiększone, odpowiedzi na epitopy antygenu nowotworowego są zwykle ograniczone. Postawiliśmy hipotezę, że zwiększoną immunogenność do epitopów o ograniczonej klasie MHC klasy I można uzyskać przez immunizację epitopami o ograniczonej subiektywności MHC klasy II pochodzącymi z tego samego białka (12, 17). W tym badaniu ocenialiśmy, czy aktywna immunizacja epitopami peptydów pomocniczych HER-2 / neu, z których każda zawiera domniemane epitopy HLA-A2 MHC klasy I, będzie generować zarówno peptyd jak i odpowiedzi komórek T CD4 i CD8 in vivo. Ponadto zakwestionowaliśmy, czy komórki T specyficzne wobec peptydu HER-2 / neu, jeśli mogłyby zostać wywołane, mogłyby rozpoznać naturalnie przetworzone i prezentowane guzy. Na koniec zastanawialiśmy się, na jakim poziomie powstaje odporność i jak długo będzie trwała odporność, ponieważ ostatecznym celem jest generowanie długotrwałej odporności ochronnej przed formowaniem de novo lub nawrotem guza. Metody Badanie kliniczne. Od sierpnia 1996 r. Do sierpnia 1998 r. 19 pacjentów z rakiem sutka lub jajnika było włączonych do badania fazy I opartego na peptydach HER-2 / neu na peptydzie, zatwierdzonego przez Wydział Medycyny Uniwersytetu Waszyngtońskiego i Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków. Kwalifikowalność zależała od osób (a) zdiagnozowanych z rakiem piersi lub jajnika w stadium III / IV i leczonych z powodu pierwotnej i przerzutowej choroby zgodnie z zalecanymi standardami stosowanymi w chorobie z operacją, chemioterapią, radioterapią lub połączoną modalnością, (b) ) o liczbie białych krwinek większej niż 3,5 dl / ml, (c) wykazującej nadekspresję białka HER-2 / neu w guzie pierwotnym lub przerzutach, (d) z pominięciem leków immunosupresyjnych i chemioterapii przez co najmniej 30 dni przed zapisaniem, oraz (e) jest dodatni pod względem HLA-A2 [hasła pokrewne: zus dobrowolne ubezpieczenie zdrowotne, dokumenty synonim, ziaja krem liście manuka ] [patrz też: powiększone serce przyczyny, dantis, dokumenty synonim ]
