W zarodkowych sercach P-MHC Q79R liczba kardiomiocytów w aktywnych fazach cyklu komórkowego (tj. Ki-67 dodatnia) była zwiększona w wyniku aktywacji ERK1 / 2 za hiperaktywacją SHP2. Zwykle przejściowa aktywacja ERK1 / 2 jest wymagana do indukcji serca (31), a aktywność proliferacyjna jest mniejsza w miocytach beleczkowatych niż w ściance zwartej (41). Nasze wyniki wskazują, że zwiększona proliferacja kardiomiocytów poprzez przedłużoną aktywację ERK1 / 2, szczególnie w mięśniu beleczkowatym i w okolicach początkowego VSD (Figura 6), hamuje ubijanie komorowe i zamykanie przegrody komorowej. Cardiomyocyty zaprzestają proliferacji wkrótce po urodzeniu, ale kardiomiocyty noworodków zachowują zdolność reagowania na różne bodźce przez przerost przerostu (48). Aktywacja sygnalizacji ERK1 / 2 jest często związana z przerostem serca w sercu dorosłego (49) i spodziewaliśmy się, że aktywacja ERK1 / 2 w kardiomiocytach poporodowych doprowadzi do HCM, który występuje u mniejszości pacjentów NS. Jednakże, pomimo aktywacji ERK1 / 2, nie zaobserwowano przerostu w sercach P- lub P-MHC Q79R, potwierdzając, że przekazywanie sygnału ERK1 / 2 za pośrednictwem funkcji SHP2 nie jest wystarczające, aby wywołać autonomiczną odpowiedź kardiomiocytarną przerostową. Zgodnie z tymi danymi, badania kliniczne potwierdziły niską częstość występowania HCM u pacjentów NS z mutacjami SHP2 (17, 50) iu pacjentów z NF1 (51). W przeciwieństwie do tego występuje wysoka częstość występowania HCM u pacjentów z zespołem LEOPARD niosącym mutację SHP2 zlokalizowaną w domenie PTP (38, 52). Heterogenne fenotypy sercowe mogą być wyjaśnione przez różne domeny obecne w SHP2, tak że różne mutacje, które występują, będą powodować istotne różnice w stopniu podstawowej aktywności, podatności na aktywację i prawdopodobnie specyficzności substratowej (53). Ostatnio mutacje w innych składnikach szlaku Ras / ERK zostały powiązane z NS. Na przykład, mutacje zysku w funkcji syna bezrodzaju (SOS), specyficzny dla Rasa czynnik wymiany nukleotydów guaniny, powodują charakterystyczną postać NS (54, 55). Stosunkowo większą częstość występowania HCM odnotowano w jednym z tych badań (54), co sugeruje, że mutacje w genach innych niż PTPN11 leżą u podstaw większości obserwowanych fenotypów przerostowych. Podobnie jak w przedstawionym tutaj modelu myszy, niektóre przypadki NS również wskazują na obecność niekomoracji lub niedorozwoju komorowego (56-58). Pomimo niedawnych postępów w obrazowaniu, nadal nierozpoznawana komorowa jest często błędnie diagnozowana, nawet jeśli zaangażowany jest wykwalifikowany echokardiograf z wcześniejszymi doświadczeniami związanymi z chorobą (59 . 61), co może prowadzić do niedoszacowania obecności niekomoracji komorowej u pacjentów z NS. Sygnalizacja Ras / MAPK jest aktywowana w większości ludzkich nowotworów, a obecnie trwają badania kliniczne inhibitorów Ras / MAPK (62). Możliwe, że mogą zostać opracowane strategie terapeutyczne, które mogą złagodzić niektóre objawy zespołów wrodzonych. Ismat i in. ostatnio doniesiono, że przywrócenie aktywności białka Ras / GTPase aktywującej białko (Ras / GAP) poprzez ekspresję ludzkiej domeny pokrewnej NAP-iem GAP było w stanie znormalizować tworzenie serca w zarodkach myszy z Nf1 (63). Nasze wyniki konsekwentnie pokazały, że obniżanie poziomu wzmocnionej sygnalizacji ERK1 / 2 specyficznej dla kardiomiocytów przywracało prawidłową architekturę i funkcję serca, potwierdzając konieczność szlaku w sygnalizacji zmutowanych patologicznych efektów SHP2 na rozwój sercowo-naczyniowy. Uderzająco wydaje się, że wzmocniona sygnalizacja zarówno przez ERK1, jak i ERK2 jest niezbędna dla dalszych efektów zmutowanej ekspresji SHP2 w kardiomiocytach, jako przejście do Erk1. /. lub linie Erk2 + / y były skuteczne w łagodzeniu patologii serca, co sugeruje, że istnieje co najmniej pewna specyficzność substratowa dla 2 ERK. Powszechne i specyficzne role dla każdego z ERK pozostają niejasne (31), ale nasze dane są zgodne z hipotezą, że określone docelowe punkty końcowe dla każdego ERK istnieją w kardiomiocytach. Chociaż potrzebne będzie głębsze zrozumienie funkcji biologicznych nieprawidłowej sygnalizacji szlaku Ras / MAPK, nasze wyniki sugerują, że modulacja tych szlaków sygnałowych może być skuteczna i wskazywać na potencjalny rozwój strategii terapeutycznych w NS. Metody Wytwarzanie myszy Tg. Wykorzystanie zwierząt było zgodne z instytucjonalnymi wytycznymi Cincinnati Children s Hospital Medical Center, a wszystkie eksperymenty zostały sprawdzone i zatwierdzone przez Institutional Animal Care Committee. CDNA mysiego SHP2 sklonowano przy użyciu RT-PCR i zsekwencjonowano wiele izolatów (numer sekwencji nukleotydowej NCBI NM_011202)
[więcej w: olej z ostropestu właściwości, astra wrocław godziny otwarcia, smażenie na oliwie z oliwek ]
[więcej w: mycie włosów szarym mydłem, wypadek przy pracy dokumenty, tatuowanie gałek ocznych ]
