Zespół Noonana (NS) jest autosomalnym dominującym zaburzeniem charakteryzującym się szerokim spektrum wad, które najczęściej obejmują proporcjonalny niski wzrost, anomalie czaszkowo-twarzowe i wrodzoną wadę serca (CHD). NS jest najczęstszą nieromosomalną przyczyną CHD, a 80%. 90% pacjentów z NS ma zajęcie serca. Mutacje w obrębie regionu 2 homologicznej proteolitycznej fosfatazy tyrozynowej 2, fosfatazy 2 (SHP2) odpowiadają za około 50% przypadków NS z zajęciem serca. Aby zrozumieć etap rozwojowy. i specyficzne dla komórek typu specyficzne konsekwencje mutacji zyskowności NS SHP2, Q79R, wygenerowaliśmy myszy transgeniczne, w których zmutowane białko ulegało ekspresji podczas ciąży lub po urodzeniu w kardiomiocytach. Serie embrionów Q79R SHP2 wykazywały zmieniony cykl komórek kardiomiocytów, niekomurację komorową i defekty przegrody międzykomorowej, natomiast w kardiomiocytie poporodowym ekspresja Q79R SHP2 była całkowicie łagodna. Płodowa ekspresja Q79R doprowadziła do specyficznej aktywacji szlaku ERK1 / 2, a rozmnażanie transgenicznych Q79R na tło zerowe ERK1 / 2 potwierdziło konieczność i wystarczalność szlaku w pośredniczeniu w zmutowanych efektach SHP2a. Nasze dane określają specyficzny wpływ ekspresji kardiologicznej Q79R w NS na stadium rozwojowe; pokazują, że ablacja kolejnej aktywacji ERK1 / 2 zapobiega rozwojowi wad serca; i sugerują, że modulacja ERK1 / 2 może mieć ważne implikacje dla rozwoju strategii terapeutycznych w CHD. Wstęp Zespół Noonana (NS) jest autosomalnym dominującym zaburzeniem charakteryzującym się szerokim spektrum wad, które najczęściej obejmują proporcjonalny niski wzrost, anomalie twarzoczaszki i wrodzoną wadę serca (CH3) (1-3). U sporadycznych osobników sporadycznie obserwuje się łagodne upośledzenie umysłowe i zaburzenia hematologiczne, takie jak krwawienie z skazy i młodzieńcza białaczka mielomonocytowa (3-5). NS występuje z szacowaną częstością na 1000. 2500 żywych urodzeń (1) i jest najczęstszą nieromosomalną przyczyną CHD. Wśród pacjentów z NS 80%> 90% ma zajęcie serca (2, 6), z częstym występowaniem stenozy płucnej, natomiast ubytki przegrody przedsionkowo-komorowej i kardiomiopatię przerostową (HCM) występują z mniejszą częstością (7). Mutacje z błędami w linii zerowej ludzkiego PTPN11, które kodują SHP2 (region 2 homologii Src, fosfataza 2), występują u około 50% pacjentów NS (8). SHP2 jest powszechnie wyrażany i jest wymagany podczas rozwoju embrionalnego (9, 10). SHP2 bierze udział w szlakach sygnałowych kontrolujących ruchy morfogenetyczne podczas gastrulacji (9), rozwoju kończyn (11), valwulogenezy (12) oraz zaangażowania i różnicowania progenitorowego komórek krwiotwórczych (13, 14). Białko ma 2 domeny SH2 (N-SH2 i C-SH2) i białkową domenę fosfatazy tyrozynowej (PTP) w pobliżu końca karboksylowego, przy czym N-SH2 działa jako przełącznik wewnątrzcząsteczkowy do kontrolowania aktywności katalitycznej SHP2 (15). Wcześniejsze badania wykazały, że mutacje SHP2 w NS najczęściej skupiają się w domenach funkcjonalnych N-SH2 i PTP. Aktywowane mutanty SHP2 opisano w Xenopus (16), a następnie analizy strukturalne oparte na energetyce wykazały, że niektóre mutacje stabilizują SHP2 w aktywnej konformacji, prowadząc do wzmocnienia funkcji (8,17). Knock-in model myszy z mutacją wywołującą NS D61G wykazywał defekty serca, niektóre z nich były podobne do prezentacji choroby u ludzi (18), wspierając przyczynową mutację wzmocnienia funkcji SHP2 w patogenezie serca, w tym zastawkę nieprawidłowości. Niedawno my (19) i inni (20) podali efekty mutacji NS SHP2 odpowiednio na komórkach poduszkowych i kardiomiocytach. Jednak molekularny, komórkowy i rozwojowy wpływ mutacji SHP2 na rozwijające się i dojrzałe serce pozostaje niejasny. U myszy Ptpn11 ulega ekspresji we wczesnym stadium rozwoju, w tym w rozwijającym się (i dojrzałym) sercu. W tym miejscu badamy specyficzny mechanizm rozwoju mutacji NS SHP2 Q79R w populacji rozwojowej w populacji kardiomiocytów. Płodowa komorowa ekspresja Q79R selektywnie aktywowała szlak ERK1 / 2, prowadząc do nieprawidłowej architektury serca, podczas gdy ekspresja mutacji po urodzeniu w kardiomiocytach była łagodna. Podczas rozwoju serca wydaje się, że aktywacja kardiomiocytów ERK1 / 2 jest wystarczająca do wywołania defektów serca, ponieważ ablacja ERK1 / 2 podczas embriogenezy uratowała fenotyp zmutowany i przywróciła prawidłową anatomię i funkcję serca. Wyniki Ekspresja Q79R w kardiomiocytach prowadzi do różnych wyników w zależności od czasu rozwoju
[więcej w: anielskie smaki, sanatorium nad morzem dla dzieci, mycie włosów szarym mydłem ]
[przypisy: zus dobrowolne ubezpieczenie zdrowotne, powiększone serce przyczyny, dantis ]
