Dane te wskazują, że normalizacja liczby kopii genu Rai1 w kontekście Dp (11) 17 jest wystarczająca do przywrócenia prawidłowej masy ciała, pomimo wszystkich innych genów pozostających trisomicznych w tym przedziale genomowym. To odkrycie sugeruje, że powielanie Rai1 odpowiada za fenotyp zredukowanej masy ciała myszy Dp (11) 17 / +. Ponadto, wcześniej wykazaliśmy, że homozygotyczne zwierzęta Dp (11) 17 / Dp (11) (posiadające 4 kopie genu Rai1) są nawet szczuplejsze niż myszy heterozygotyczne i wykazują znaczące opóźnienie wzrostu (21). Ponadto heterozygotyczny Rai1 + /. myszy (23) są otyłe, podobnie jak myszy, u których ten odstęp genomowy został usunięty w różnym zakresie, przy czym delecje zawsze obejmują gen Rai1 (21, 24). Dane te łącznie wskazują, że liczba kopii Rai1 i dawka genów mają decydujące znaczenie dla regulacji masy ciała. Charakterystyka behawioralna jako funkcja zmiany liczby kopii Rai1. Dup (17) (p11.2p11.2) pacjenci mają również zaburzenia neurobehawioralne, w tym łagodne do pogranicza upośledzenia umysłowego, zaburzenia koncentracji uwagi, nadpobudliwość i cechy autystyczne (19). Pomimo niemożności podsumowania złożoności ludzkich fenotypów neurobehawioralnych u myszy, wiele z tych fenotypów wiąże się z cechami pośrednimi (zwanymi również endofenotypami), które można analizować na modelach zwierzęcych (25). Takie endofenotypy mogą wynikać z nieprawidłowości chromosomalnych lub defektów pojedynczego genu lub reprezentować złożone cechy. W rzeczywistości, myszy Dp (11) 17 / + wykazują podwyższony poziom lęku, uczenie się i deficyty pamięci oraz nadaktywność (22). Dlatego też ocenialiśmy neurobehawioralne fenotypowe konsekwencje odtworzenia liczby kopii Rai1 do normalnej dawki disomicznej u samców myszy. Częściowa normalizacja zachowań testowanych metodą otwartego pola. Poddaliśmy Dp (11) 17 / Rai1. myszy do testu otwartego pola, stosowanego do oceny aktywności eksploracyjnej i reakcji związanych z lękiem na nowej arenie. Myszy Dp (11) 17 / + miały mniejszą aktywność hodowlaną lub aktywność pionową (Figura 5A) w polu otwartym niż myszy typu dzikiego. Chociaż ta różnica w hodowli nie była dość statystycznie znacząca (P = 0,065), jest ona zgodna z statystycznie istotna różnica pokazana na rysunku 2A. W przeciwieństwie do Rai1 + /. myszy wykazywały większą hodowlę niż myszy typu dzikiego (P = 0,055) i Dp (11) 17 / Rai1. myszy wykazywały reakcje hodowlane podobne do tych u myszy typu dzikiego (P = 0,459). Łącznie wyniki te wskazują, że skorygowanie liczby kopii genu Rai1 znormalizowało behawioralną odpowiedź hodowlaną myszy Dp (11) 17 / + na tle genetycznym analizowanym w niniejszym badaniu. Odpowiedzi związane z lękiem w otwartym polu, mierzone za pomocą stosunku środka / całkowitej odległości (Figura 5B) wyraźnie wskazują, że myszy Dp (11) 17 / + spędzają mniejszą część swojej eksploracji w centrum otwartego pola w porównaniu z dzikimi zwierzętami. myszy typu (P <0,05). Zmniejszony stosunek centro / całkowity dla myszy Dp (11) 17 / + odzwierciedla nasze wcześniejsze wyniki dotyczące zwiększonych zachowań związanych z lękiem u zwierząt Dp (11) 17 / + (22) i jest zgodny z danymi przedstawionymi dla Dp (11). ) 17 / + myszy na rysunku 2. Co ciekawe, Dp (11) 17 / Rai1. myszy wykazywały podobny stosunek centrum do całkowitego w porównaniu z myszami z miotu typu dzikiego, co wskazuje, że zwiększone zachowanie związane z lękiem w otwartym polu u myszy Dp (11) 17 / + zostało złagodzone przez normalizację liczby kopii Rai1. Rai1 + /. myszy miały także stosunek cent./końca podobny do u myszy typu dzikiego z miotu. Na koniec, replikując nasze poprzednie zgłoszone wyniki (22) i podobne do wyników przedstawionych na Figurze 2, zwierzęta Dp (11) 17 / + podróżowały znacznie dalej w porównaniu z myszami z miotu dzikiego (P = 0,008) (Figura 5C). Zgodnie z Dp (11) 17 / Df (11) 17 myszy, Dp (11) 17 / Rai1. myszy były również bardziej aktywne niż mioty z rodzaju dzikiego (P <0,05), co wskazuje, że ta nieprawidłowość może nie być całkowicie powiązana z liczbą kopii Rai1. Chociaż normalizująca liczba kopii Rai1 nie zmieniła znacząco odpowiedzi myszy Dp (11) 17 / +, Rai1 + /. myszy były znacznie mniej aktywne (P <0,05) w porównaniu z myszami typu dzikiego, co sugeruje, że zmniejszona liczba kopii Rai1 przyczynia się do tej odpowiedzi behawioralnej. Figura 5 Poprawienie dawki genu Rai1 ratuje deficyty behawioralne. Różne parametry mierzone w polu otwartym są reprezentowane dla każdego z testowanych 4 genotypów. (A) Aktywność pionowa [F (3, 73) = 4,458; P = 0,06]. (B) Stosunek środka / całkowitej odległości [F (3, 71) = 4,893; P <0,004]. (C) Całkowity dystans (cm) [F (3, 73) = 9,498; P <0,001]. Czarne paski, dzikiego typu; jasnoszare słupki, Dp (11) 17 / +; ciemnoszare słupki, Rai1 + / .; białe paski, Dp (11) 17 / Rai1. [hasła pokrewne: smażenie na oliwie z oliwek, wegetariańskie przekąski, wypadek przy pracy dokumenty ] [patrz też: konwerter jednostek długości, olej z ostropestu właściwości, słód jęczmienny gdzie kupić ]
