Wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu (IUGR) powiązano z początkiem chorób w wieku dorosłym, w tym cukrzycą typu 2, i zaproponowano, aby wynikał z zaburzeń regulacji genów wynikających z epigenetycznych modyfikacji genów rozwojowych. Aby ustalić, czy epigenetyczne modyfikacje mogą odgrywać rolę w rozwoju cukrzycy dorosłych po IUGR, użyliśmy modelu gryzoni IUGR, który wyraża niższe poziomy Pdx1, trzustkowego i dwunastniczego homeobox 1, czynnik transkrypcji krytyczny dla. funkcja i rozwój komórek, które rozwijają cukrzycę w wieku dorosłym. Stwierdziliśmy, że ekspresja Pdx1 została trwale zredukowana w IUGR. komórki i podlegały modyfikacjom epigenetycznym podczas całego rozwoju. Stan IUGR płodu charakteryzował się utratą wiązania USF-1 w proksymalnym promotorze Pdx1, rekrutacją deacetylazy histonowej (HDAC1) i korelatora Sin3A oraz deacetylacją histonów H3 i H4. Po urodzeniu, zdeketylowano histon 3 lizynę 4 (H3K4) i zmutowano histon 3 lizynę 9 (H3K9). W okresie noworodkowym zmiany epigenetyczne i zmniejszenie ekspresji Pdx1 można odwrócić poprzez hamowanie HDAC. Po wystąpieniu cukrzycy w wieku dorosłym, wyspa CpG w proksymalnym promotorze uległa metylacji, powodując trwałe wyciszenie locus Pdx1. Wyniki te dają wgląd w rozwój cukrzycy typu 2 po IUGR i uważamy, że są pierwszymi, które opisują ontogenezę przebudowy chromatyny in vivo od płodu do początku choroby w wieku dorosłym. Wprowadzenie Upośledzenie wzrostu wewnątrzmacicznego (IUGR), powszechne powikłanie ciąży, powiązano z późniejszym rozwojem chorób wieku dojrzałego, takich jak cukrzyca typu 2 (1). Postawiono hipotezę, że mechanizmy molekularne leżące u podstaw tego zjawiska mogą być częściowo związane z modulacją epigenetyczną ekspresji kluczowych genów rozwojowych (2, 3). Epigenetyczne modyfikacje zapewniają mechanizm, który pozwala na stabilną propagację stanów aktywności genów z generacji komórek do następnej. Stany epigenetyczne mogą być modyfikowane przez czynniki środowiskowe, które mogą przyczyniać się do rozwoju nieprawidłowych fenotypów. U ssaków metylacja DNA i modyfikacje histonów reprezentują główne mechanizmy epigenetyczne zaangażowane w regulację transkrypcji genów. Opracowaliśmy zwierzęcy model IUGR spowodowany niewydolnością maciczno-łożyskową, która ogranicza dostarczanie krytycznych substratów i hormonów do płodu (4, 5). To nieprawidłowe metaboliczne środowisko wewnątrzmaciczne wpływa na rozwój płodu przez permanentną modyfikację ekspresji genów i funkcji wrażliwych komórek, takich jak. komórka (4. 6) i prowadzi do rozwoju cukrzycy w wieku dorosłym (4. 6). Pdx1 jest czynnikiem transkrypcyjnym trzustki i dwunastnicy homeobox 1, który reguluje rozwój trzustki i. różnicowanie komórek. Wykazano, że zarówno genetyczne, jak i nabyte zmniejszenie ekspresji Pdx1 u ludzi i w modelach zwierzęcych powoduje cukrzycę typu 2,. dysfunkcja komórek (7. 14) i zaburzona kompensacja wysepek w obecności insulinooporności (7, 8). U szczurów IUGR zaobserwowaliśmy, że poziomy mRNA Pdx1 są zmniejszone o więcej niż 50% u płodów z IUGR (6). Przy urodzeniu, . masa komórek jest normalna, ale poziomy mRNA Pdx1 są zmniejszone u szczurów IUGR (6). Na dorosłych szczurach IUGR,. masa komórek jest znacznie zmniejszona, a ekspresja Pdx1 prawie nie występuje (6). IUGR prowadzi do trwałej supresji Pdx1 w wysepkach, co sugeruje, że mechanizm epigenetyczny może być odpowiedzialny za zmiany w metylacji DNA, modyfikacji histonów lub wiązaniu białka chromatyny (15). Region obejmujący proksymalny 5. promotor i cały ekson Pdx1 zawiera wysoce konserwatywną wyspę CpG. Delecja bliższego promotora całkowicie znosi aktywność promotora Pdx1 (16). Ten region jest również silnie acetylowany przy histonie H3 i H4 w. linia komórek nowotworowych (17). Jednak cech epigenetycznych genu Pdx1 nie badano w pierwotnej tkance wyspowej w stanach normalnych lub chorobowych. W niniejszym badaniu postawiliśmy hipotezę, że zmiany epigenetyczne obejmujące modyfikacje histonów, metylację DNA, przebudowę chromatyny i transkrypcję były odpowiedzialne za wyciszanie Pdx1 podczas przejścia z IUGR do cukrzycy u dorosłych. Stwierdziliśmy, że we wczesnym okresie poporodowym, przed wystąpieniem cukrzycy, stan IUGR indukuje deacetylację histonów H3 i H4, co jest ułatwione przez rekrutację deacetylazy histonowej (HDAC1) i Sin3A do proksymalnego promotora Pdx1. Utracie acetylacji towarzyszy utrata wiązania kluczowego czynnika transkrypcyjnego, USF-1
[hasła pokrewne: tatuowanie gałek ocznych, astra wrocław godziny otwarcia, słód jęczmienny gdzie kupić ]
[podobne: smażenie na oliwie z oliwek, sanatorium nad morzem dla dzieci, badanie kału na pasożyty ]
