Po wstrzyknięciu epitopu pojedynczej mieliny do myszy z późniejszym rozwojem EAE, zaobserwowano, że komórki T uległy aktywacji przeciw innym epitopom tego samego białka; po tym nastąpiła aktywacja limfocytów T w odpowiedzi na inne białka mieliny, które stają się zdolne do adaptacyjnego przenoszenia choroby u naiwnych myszy. Rozprzestrzenianie epitopów wymaga kostymulacji za pomocą B7 / CD28, co sugeruje, że przy uszkodzeniu tkanki w OUN w kanale centralnym powstaje adiuwant o ekspresji dużych ilości cząsteczek kostymulujących B7.1 związanych z uwalnianiem antygenu (43). Co więcej, ostatnio zaobserwowaliśmy, że transgeniczna mysz wykazująca ekspresję DR2 (DRB1 * 1501) i TCR (Ob1A12) sklonowana z krwi pacjenta ze stwardnieniem rozsianym, rozpoznającym immunodominujący zasadowy peptyd białka mieliny p85. 99 (MBP p85. 99) sam się spontanicznie opracował. EAE z epitopem rozprzestrzeniającym się na szereg antygenów zaangażowanych w SM, w tym. -. krystaliczna i proteopipotydowa proteolipid (D. Altman, V. Kuchroo i D. Hafler, niepublikowane obserwacje). Ponieważ zaobserwowaliśmy wysoką ekspresję cząsteczek kostymulujących B7.1 w istocie białej OUN pacjentów z MS (44), i ponieważ większość pacjentów wykazuje reaktywność komórek T wobec wielu antygenów mielinowych (45), jest prawdopodobne, że do czasu u pacjenta rozwija się MS kliniczne, w którym epitop rozprzestrzeniał się z reaktywnością na wiele epitopów mieliny. Jednak obecność klonalnie ekspandowanych komórek T w CSF i tkance mózgowej pacjentów z chorobą zwiększa problem, że może istnieć reaktywność klonalna do zaledwie kilku antygenów mielinowych. Klonowanie limfocytów T w pojedynczej komórce z tkanki CNS objętej procesem zapalnym, przebadane przed kombinatorycznymi i białkowymi bibliotekami, może pozwolić na nowy wgląd w patofizjologię SM. Dane z wielu laboratoriów w połączeniu z danymi eksperymentalnymi z modelu EAE, w którym antygen mieliny jest wstrzykiwany z adiuwantem do ssaków, wskazują, że istnieją autoreaktywne komórki T rozpoznające antygeny mielinowe w krążeniu ssaków. Wydaje się, że aktywacja tych komórek T jest krytycznym wydarzeniem w indukowaniu choroby autoimmunologicznej (Figura 1). My i inni po raz pierwszy zademonstrowaliśmy ponad dekadę temu, że klony komórek T izolowane z krwi pacjentów ze stwardnieniem rozsianym często wykazują wyjątkową specyficzność wobec immunodominującego epitopu p85f 99 podstawowego białka mieliny (45. 47). Jednakże, chociaż wydaje się, że TCR jest wysoce specyficzny w rozpoznawaniu tego peptydu, zmiana ligandu peptydowego może zmienić konformację TCR, aby uzyskać wyższy stopień reaktywności krzyżowej komórek T (48). Stosując kombinatoryczną chemię, można wykazać nawet wyższy stopień reaktywności krzyżowej i zidentyfikowano wiele epitopów wirusowych, które mogłyby wyzwalać autoreaktywne klony komórek T w sposób, który nie byłby przewidywany przez proste algorytmy (49). Rzeczywiście, jeden klon reaktywny wobec komórek T MBP rozpoznał epitop całkowicie innego białka, tj. Glikoproteiny oligodendrocytów mieliny. Stąd istnieje znaczny stopień degeneracji funkcjonalnej w rozpoznawaniu antygenów przez limfocyty T. Jest to zgodne z hipotezą, że MS jest wyzwalane przez autoreaktywne komórki T aktywowane przez antygeny drobnoustrojowe krzyżowo reaktywne z mieliną (50). Wysoka częstotliwość aktywowanych komórek T reagujących na mielinę w krążeniu i CSF pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (51, 52) jest zgodna z hipotezą, że choroba jest inicjowana przez infekcję drobnoustrojami. Rysunek Hipoteza robocza co do przyczyny SM. (I) W genetycznie podatnym gospodarzu, powszechne drobnoustroje aktywują APC poprzez receptory Toll i zawierają sekwencje białkowe krzyżowo reaktywne z antygenami auto mieliny. Prowadzi to do tego, co można zdefiniować jako minimalny wymóg indukowania autoimmunologicznej, zapalnej choroby OUN u ssaków. (II) Podstawowe defekty immunoregulacyjne, takie jak zmniejszenie liczby limfocytów T regulatorowych w krążeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, umożliwiają dalszą patologiczną aktywację autoreaktywnych komórek T (96). (III) Aktywowane komórki T reagujące na mielinę migrują do OUN i rozpoznają antygen prezentowany przez mikrogleje, lokalne APC. Cytokiny Th1 są wydzielane i inicjowana jest kaskada zapalna. (IV) Regulacja reakcji autoimmunologicznych. Naturalnie występujące mechanizmy mogą istnieć w celu regulacji odpowiedzi autoimmunologicznych, w tym indukcji autoreaktywnych limfocytów T wydzielających cytokiny T2 (IL-4, IL-5, IL-13), Th3 (TGF-a) lub Tr1 (IL-10), które migrują do ośrodkowego układu nerwowego i obniżonej (czerwona strzałka) zapalnych autoreaktywnych limfocytów T Th1 (zielona strzałka). Terapie mogą próbować indukować Th2 (Copaxone, zmienione ligandy peptydowe), Th3 (antygen śluzówkowy) lub Trl (a-IFN, steroidy). ThP, prekursorowa komórka T. Nowe terapeutyki Peptydy wiążące się z MHC jako opcje terapeutyczne
[hasła pokrewne: fundacja dantis, anielskie smaki, wypadek przy pracy dokumenty ]
[patrz też: jako synonim, mycie włosów szarym mydłem, wypadek przy pracy dokumenty ]
