Podobne wyniki dla PAI-1 uzyskano u myszy ob / ob, która wykazuje wiele fenotypowych cech otyłości u ludzi, w tym aspekty zespołu metabolicznego (7). Oprócz podwyższenia poziomów PAI-1 w krążeniu i zwiększonej ekspresji genu PAI-1 w tkance tłuszczowej, myszy te ujawniły również zwiększoną ekspresję cząsteczki prokoagulanta, czynnika tkankowego, w tkance tłuszczowej (28). Podsumowując, te obserwacje u myszy sugerują, że zarówno upośledzona fibrynoliza, jak i zwiększona koagulacja mogą przyczyniać się do zaburzeń hemostatycznych w otyłości. Na podstawie tych wyników przewidywaliśmy, że myszy ob / ob będą miały skrócony czas do zakrzepicy wywołanej urazem w porównaniu z myszami WT. Jednak doniesienia o badaniach in vivo pokazują, że myszy ob / ob są związane z atenuowaną, a nie wzmocnioną, odpowiedzią zakrzepową na wywołane FeCl3 uszkodzenie tętnic w porównaniu z kontrolami szczupłego (WT). To odkrycie było nieoczekiwane i sugeruje, że związek między funkcją hemostatyczną a otyłością obejmuje dodatkowy czynnik (czynniki) oprócz tych bezpośrednio związanych z układami krzepnięcia lub fibrynolitycznym. Fenotyp myszy ob / ob wynika z braku funkcjonalnej leptyny (5), hormonu, o którym wiadomo, że odgrywa kluczową rolę w patogenezie otyłości. Tutaj pokazujemy, że brak leptyny u myszy ob / ob (Figura 1) i receptora leptyny u myszy db / db (Figura 5), powoduje powstawanie skrzepów, które są bardzo niestabilne w porównaniu z zakrzepami powstającymi, gdy myszy WT są ranni (zdjęcie 1). Ta niestabilność nie tylko przyczynia się do wydłużenia czasu do zakrzepicy (Figura 2) i zwiększa liczbę naczyń, które nie zamykają się trwale (tj.. Odbiegających. Na Figurach 2 i 5), ale także powoduje zwiększoną szybkość drożności te myszy (Figura 3). Ponieważ wstrzyknięcie leptyny myszom ob / ob poprawiło wszystkie te wady (ryc. 1-3), te nieprawidłowe fenotypy wydają się być spokrewnione i stanowią część continuum. W tym względzie dane na Figurach 2 i 5 wydają się sugerować, że istnieją dwie odrębne populacje myszy w każdej grupie (tj. Te, które całkowicie zatykają się po urazie i te wartości odstające, które nie występują). Bliższe badanie ujawnia jednak, że prawdopodobnie tak nie jest i ponownie sugeruje, że dwie populacje reprezentują różne części kontinuum nienormalnych reakcji zakrzepowych, które wynikają z niestabilności ich skrzeplin. To kontinuum obejmuje te naczynia, które zamykają się i pozostają całkowicie zablokowane (tj. Bez przepływu) w okresie 25 minut (rysunek 1a); te, które raz lub dwa zatykają się i zlewają, ale po tym stają się całkowicie zasłonięte (ryc. 1b); i te, które tylko przejściowo zamykają się i są patentowane przez 25 minut (Figura 1c). Chociaż nie pokazano, ta ostatnia grupa obejmuje naczynia od rannych myszy, których skrzepliny są tak niestabilne, że przepływ nigdy nie zmniejsza się o więcej niż 10. 20% w tym przedziale. Nie jest jasne, dlaczego niektóre myszy są patentowane w 25 minut, a inne nie. Jest to jednak badanie populacyjne i należy się spodziewać indywidualnych różnic w poziomie stresu, stopniu znieczulenia itp., Które mogą przyczyniać się do tych różnic w odpowiedzi na uraz. Wyniki niniejszego badania dostarczają również dowodów na to, że leptyna może wpływać na zakrzepicę in vivo poprzez modulowanie funkcji płytek krwi. Zatem dodanie leptyny nie miało wpływu na czas krzepnięcia rekombinowanego PPP, co sugeruje, że płytka, a nie składnik osocza, jest celem działania leptyny na hemostazę. Co więcej, badania uszkodzeń szyjki in vivo pokazują, że leptyna jest niezbędna do tworzenia trwałych zakrzepów (Figury 1-3), podczas gdy badania in vitro wykazują, że leptyna sprzyja agregacji mysich i ludzkich płytek krwi (Figura 4). Jednak bezpośrednie porównanie figur i 4 sugeruje, że niestabilność skrzeplin tętnic u myszy ob / ob (Figura 1, b i c) nie jest po prostu wynikiem defektu agregacji płytek. W rzeczywistości, płytki krwi myszy ob / ob agregują równie dobrze z ADP jak płytki WT (Figura 4, porównaj części a i b). Tak więc, podczas gdy leptyna wyraźnie stymuluje agregację płytek, brak leptyny nie wydaje się zmieniać zdolności płytek do odpowiedzi na normalne bodźce (np. ADP). Mimo to brak leptyny spowodował powstanie niestabilnych zakrzepów (ryc. 1). Te skrzepy początkowo rosły, co ujawniono przez powtarzające się zmniejszenie przepływu (Figura 1, b i c), ale następnie szybko embolizowano (przywrócenie przepływu) pod wysokim ścinaniem. Takie zachowanie bardzo przypomina zachowanie skrzeplin powstających u myszy z niedoborem fibrynogenu (29). Obserwacja ta sugeruje, że wiązanie fibrynogenu / fibryny z płytkami krwi i / lub ścianą naczynia może również być upośledzone u myszy pozbawionych leptyny lub jej receptora. Interesujące jest to, że sama leptyna nie indukowała agregacji płytek, ale tylko wzmacniała odpowiedź płytek krwi na agonistów, takich jak ADP i trombina.
[przypisy: szybkowar czas gotowania, olej z ostropestu właściwości, miód gryczany zastosowanie ]
[patrz też: mycie włosów szarym mydłem, wypadek przy pracy dokumenty, tatuowanie gałek ocznych ]
